תזונה קטוגנית כטיפול לחולי סרטן | בחינה מחודשת

מאת: אמיר פרלמן
מאמר זה נכתב עבור אנשי מקצוע העוסקים ברפואה תזונתית ונטורופתיה. 

מדוע תזונה קטוגנית כטיפול בסרטן הפכה לנושא חם בשנים האחרונות? מטבוליזם של התא הסרטני כאמירה כללית הינו נושא שעבר מהפכה מושגית במהלך העשורים האחרונים, מהיותו נושא משני במחקר האונקולוגי להיותו אחד הנושאים המרכזיים בהבנת המחלה. האמת היא שזה ממש לא נושא חדש, למעשה התפתחות זו החלה עם התצפית החלוצית של אוטו ורבורג (ראו את התאריך של המחקר), שזיהה כי תאי סרטן מעדיפים גליקוליזה על פני נשימה מיטוכונדריאלית גם בנוכחות חמצן – תופעה הידועה כיום כ”אפקט ורבורג” ולמעשה התגלית לא באמת קיבלה את תשומת הלב הראויה בעולם הרפואי בעשורים האחרונים של המאה ה 20 וזאת משום שבמשך עשורים רבים עיקר הפוקוס היה על הפן הגנטי בתקווה למצוא שם את דרכי הריפוי והמניעה. לשמחתנו כיום יותר מתמיד חוקרים מתחילים לחקור את המחלה מהפן המטבולי, ההקשר בין תנגודת לאינסולין לסיכון לסרטן כבר אינו בגדר שאלה. זהו צעד חשוב גם בדרכי האבחון, גם בדרכי הטיפול וגם באסטרטגיה למניעה.  

כמי שעושה שימוש בתזונה בהתאמה אישית בקליניקה שנים רבות, תזונה קטוגנית היא ללא ספק אחד הכלים היעילים שלא פעם אנו עושים בו שימוש בקליניקה לרוב המהלך טיפולי מתקן. זוהי תזונה יעילה בהתמודדות עם אתגרי בריאות רבים וביניהם היא פועלת קסמים גם במסגרת תזונה קטוגנית טיפול בסרטן. ולמרות שהמעבר לקיטו הניב תוצאות לא פחות ממדהימות.

אבל, במקרים מסוימים ראינו גם דוגמאות הפוכות. מדוע זה קורה? 

 

זה קורה משום שמטבוליזם הסרטן מאופיין ביכולת אדפטיבית. קרי, תכנות-מחדש מטבולי (metabolic reprogramming) – תהליך שבו תאים סרטניים משנים את המסלולים המטבוליים שלהם כדי לתמוך בצרכים שלהם: צמיחה מהירה, התרבות, הישרדות בתנאי לחץ ויכולת פלישה ומטסטזה. הבעיה היא שהתכנות מחדש איננו אחיד והוא משתנה בין סוגי סרטן שונים.

 

לפעמים לאורך זמן ממושך ההתמדה בקיטו תניב את התוצאה ההפוכה. במאמר זה אנסה לתת לציבור המטפלים נקודת מבט מפוקחת על הכלי הכל כך עוצמתי הזה שהולך ותופס פופולריות על מנת שנדע להשתמש בו באופן מושכל ובטוח יותר. עבורי כמו  כל כלי אחר בקליניקה העושה שימוש ברפואה תזונתית יש לתזונה קטוגנית מקום של כבוד אך היא איננה תשובה נכונה לכולם וגם כאן כמו תמיד חובה להפעיל שיקול דעת. קרי, לא נכון לראות בתזונה הקטוגנית תרופת פלא לסרטן, המלצה גורפת לחולים אונקולוגיים לעבור לקיטו ללא בחינה מעמיקה של המטופל/ת שלפנינו תהיה לפעמים שגויה ואף הרת אסון. 

עבור מי שהטרמינולוגיה, הנושא והמושגים חדשים לו/ה אני אוסיף סיכום קצר על מסלולים מטבוליים האופייניים לסוגי סרטן שונים בסוף המאמר.

 

בשנים האחרונות בזכות עבודתם של ד״ר סיפריד וחוקרים נוספים כמו גם פרסומים של ספרים כגון The Metabolic Approach ועוד, למדנו את הפוטנציאל של תזונה קטוגנית לטיפול בסוגי סרטן שונים כאשר האפקטיביות הגדולה והקונסיסטנטית ביותר נצפתה ב סרטן במוח מסוג GBM, אם זאת כבר שנים רבות שידוע כי סוגי סרטן מסוימים מגלים גמישות מטבולית יוצאת דופן. הרבה פעמים זה מתבטא בתפנית חדה בתהליך הריפוי מנסיגה להתפרצות גרורת. את העובדות הכרנו היטב, אך המנגנונים היו עד לא מזמן הרבה פחות ברורים ולא היה לנו באמת הסבר מניח את הדעת מלבד העובדה שתאים סרטנים יודעים ״לעדכן גרסה״ ומוטציות המתנהלות באופן שונה מהגידול המקורי. 

 

מחקרים עדכניים שיצאו בשנתיים האחרונות מתחילים לשפוך אור על המנגנון מאחורי התופעה. כל זאת בהחלט לא פוסל את התזונה הקיטוגנית כאסטרטגיה טיפולית שכדאי לשקול בחיוב במקרים רבים, אך חשובה ההבנה שבסוגי סרטן מסוימים זוהי חרב פיפיות וחובה עלינו ללמוד ראשית למי זה לא נכון, שנית איך נוכל לעקוב ולנטר מתי ההטבה עומדת להתהפך להחמרה מהירה ושלישית, אילו בדיקות חשוב לעשות ואילו תנאים חייבים להתקיים גם עבור מטופלים שעל פניו ברור לנו מסוג הסרטן והמרקרים הרלוונטיים שתזונה קטוגנית בהחלט עשויה להועיל עבורם. 

 

תזונה קטוגנית כטיפול בסרטן | שני אתגרים נפוצים

לפני הכל, חובה לבחון את המטופל בשתי נקודות עיקריות המחייבות התייחסות. השאלה הראשונה היא האם קיים סיכון ברור לכחקסיה (כיחשון), תזונה קטוגנית בולמת את התפתחות הסרטן (לפחות לזמן מה) אך מאידך באופן סטטיסטי היא גם מאיצה כחקסיה. זה לא אומר שיש לשלול על הסף אלא, שעלינו לבחון את הסטטוס הפיזיולוגי של כל מטופל ולענות על שתי שאלות, הראשונה תהיה האם יש לו מסת שריר תקינה? מטופל עם דלדול שריר נמצא בסיכון מוגבר לכחקסיה. השאלה השניה תהיה האם הוא נמצא במשקל גוף שמאפשר להשיל כמה קילוגרמים? מסת גוף קרי האם יש לנו רזרבות הפעם בקטע טוב או שעלינו להיות במעקב מאוד מוקפד של התזונה. יש חשיבות קריטית במצבים אלו גם לכמות הקלוריות וגם לכמויות החלבון שיאפשרו לשמר ככל הניתן את מסת השריר. את המעקב נכון לעשות עם מחשב תזונה ולוודא כי הוא לא מגיע למצב כחקטי שעלול להיות מסוכן לא פחות מהמחלה עצמה.

הגישה המדעית ולשיטתי הנכונה תהיה בהינתן שיש ספק כלשהו לבצע בדיקות שיאפשרו לנו לזהות עד כמה המרקרים והגנוטיפים הנמצאים באמפליפיקציה מדגימים נטייה לאדפטיביות המאפשרת מעבר למסלול מטבולי מבוסס שומנים. חשוב להבין כי אין תזונה אחת אנטי סרטנית נכונה, בעבר מומחים רבים פיתחו שיטות שהיו אמורות לטפל ב״סרטן״ שיטת גרסון, חוות בריאות שונות שדגלו בטבעונות, צומות מים ובדומה רבים שכיום גורסים שהתשובה היא קיטו. לצערנו או לשמחתנו כיום אנו יודעים שזה פשוט לא כך. 

 

למעשה המדע העדכני ביותר מראה ללא צל של ספק כי יש הרבה מסלולים מטבוליים, וביניהם גם כאלה שהסטרס הנוצר מקיטו דווקא יפעיל בגלל העדר גליקוליזה והאנרגיה הזמינה להתפתחות שהיא מביאה איתה את החיבור Bach1 ו ATF4 שעלול לעורר מנגנונים מקדמי מטסטזות. 

המחקר שזיהה מנגנון מולקולרי ספציפי שבו הדיאטה הקטוגנית מקדמת מטסטזות והחוקרים חילקו את המנגנון באמצעותו מתרחש התהליך לשלושה שלבים:

שלב 1 – הפעלת ATF4: הדיאטה הקטוגנית, שמחקה מצב של מחסור בגלוקוז, מעלה את רמות החלבון ATF4 (Activating Transcription Factor 4). ATF4 הוא גורם תמלול המופעל בתגובה ללחץ מטבולי המשמש כחיישן לסטטוס האנרגטי של התא.

שלב 2 – אינטראקציה עם BACH1: ATF4 נקשר ישירות לחלבון BACH1) BTB domain and CNC homolog 1), גורם שמווסת ביטוי של גנים המעורבים במטבוליזם כמו גם בתגובה ללחץ חמצוני.

שלב 3 – הפעלת גנים פרו-מטסטטיים, וזאת משום ש קומפלקס ATF4-BACH1 מקדם ביטוי של מספר גנים המעודדים מטסטזה.

אתם כנראה שואלים את עצמכם בשלב זה, אז איך נדע? מי שמכיר אותי ואת גישתי הטיפולית מכיר את הסלוגן  שלי – אם לא נבדוק לא נדע! בדיקת Bach1 עשויה לסייע בידינו לנבא או לכל הפחות לשקף את הסיכון סיכוי, זהו מרקר חדש יחסית אך בדרך כלל הוא ימצא בבדיקות מתקדמות של  RNA sequencing בדיקות אלה קיימות גם בישראל במרכזים רפואיים מובילים. כמו כן ניתן לדבר עם האונקולוג שיוצא הפניה לבדיקת פשוטות יותר HCI (היסטוכימיה) ונתון זה יחבור לבדיקות מעקב של קטונים מול גלוקוז (GKI) אותן המטופל יבצע בביתו, כמובן שבמידה ויש גרורות ידועות נכון לבצע הדמיות או היפרתרמיה בשילוב עם ספירת תאים בביופסיה דמית ואולטראסאונד. זוהי הדרך היעילה ביותר למעקב העומדת לרשותנו כיום.

תזונה קטוגנית למתמודדות עם סרטן השד 

מחקר זה שהזכרנו שופך אור על אחת התופעות המפתיעות יותר שנצפו מאז התחלנו לעבוד עם תזונה קטוגנית ובזמנו לא תמיד מצאנו הסבר מניח את הדעת, צמצום הגידול המקורי במנגנון של פרופטוזיס Ferroptosis אך בהמשך עידוד היווצרות גרורות. מנגנון זהה נצפה גם במחקרים בסרטן השד, הערמונית וסרטן הריאות, בעוד שהקיטו צמצם את הגידול המקורי, גרורות ובעיקר גרורות בריאות תפסו תאוצה. לפעמים פי 2-3 מקצב ההתפתחות שנצפה בתזונה נקיה ומאוזנת כדוגמת תזונת פלאו או תזונה ים תיכונית. 

תגליות אלה הובילו להבנה שדרוש מנגנון חדש להערכה של סרטן השד, וזאת משום שלכל אחד משלושת סוגי סרטן השד מאפיינים משלו מסלולים מטבוליים אופייניים, חוסמי פרוטאין קינז שונים (PK inhibitors), שהוא נושא חדש וחם כפי שתראו מתאריך פרסום המחקר כאן למטה, אך אני בהחלט מאמין שאנחנו קרובים מאוד לפיצוח נושא מורכב זה ובשנים הקרובות נראה מיפוי ברור מבסס מחקרים. להלן האבחנה המאוד ראשונית העולה מהניסיון שנצבר עד היום:

סרטן הורמונאלי חיובי ER+ 

מהווה כ-70% מהמקרים ומתאפיין במטבוליזם אסטרוגן מוגבר. האנזים Aromatase, מוגבר ברקמת הגידול ובסביבתו. מטבוליזם האסטרוגן קשור למסלולי גליקוליזה וגם לסינתזת שומנים, כאשר האסטרוגן מעודד ביטוי של אנזימים גליקוליטיים דרך קולטן האסטרוגן. דבר שהופך את הרגולציה דרך תזונה וצמחי מרפא לאפשרית בתזונה מאוזנת בהגבלת סוכרים ושומנים. במקרים רבים תזונה מבוססת צמחונות מאוזנת תהיה תשובה נכונה בהינתן שהבריאות המטבולית טובה ואין עמידות לאינסולין.

 

סרטן חיובי ל Her2 

מתאפיין בהגברה של הגן HER2 והפעלה של מסלול PI3K/AKT/mTOR. הפעלה זו מובילה לגליקוליזה מוגברת ולסינתזת שומנים מוגברת. ולכן המעקב חייב להיות יותר מוקפד וגישה זהירה תהיה נבונה, תזונה נקיה מבוססת מזון מן החי כגון פליאו דל לקטינים הוכיחה את עצמה כדרך ששווה לשקול.

 

 סרטן שד שלילי לשלושת ההורמונים TNBC 

מתאפיין בגליקוליזה אגרסיבית ובתלות במסלול הפנטוז פוספט PPP. תאי TNBC מציגים ביטוי מוגבר של PKM2, LDHA ו-G6PD. מחקרים עדכניים מראים אופק חיובי לתזונה בהגבלת חומצות האמינו סרין וגליצין כדרך למנוע הפעלה של מסלול מטבולי PPP. הגבלה זו דורשת צמצום מזונות חלבוניים מהחי וסלקציה מוקפדת של ולסואן מהצומח שכן סרין נמצאת במגוון מזונות, כולל מוצרי בשר, מוצרי חלב, קטניות וקמח חיטה. מקורות עשירים נוספים כוללים פולי סויה, שעועית לבנה, דגים (טונה, מקרל), ואיברים פנימיים.

בקיצור, סרטן זו מחלה אחת קטנה שמחביאה מאחורי עשרות מחלות בעלות אנטיטי שונה וחוקי המשחק שונים בכל הנוגע לתזונה, אפילו בבואנו לבחון מסלולים מטבוליים של סוגי סרטן השד. לכן ה״תזונה נכונה למתמודדים עם סרטן״ היא תמיד אמירה שטחית מידי וכללית מידי ללא קשר לסוג התזונה שהמטפל דוגל בה. זה נושא הרבה יותר מורכב ולכן כאשר אני מקבל פניה לעשות יום עיון או השתלמות למטפלים בתחום מורכב זה  אני עונה שזאת לא באמת תכנית ראלית. זאת לא תהיה השתלמות קצרה ולמעשה זו לכל הפחות שנת לימודים מלאה שגם אחריה יש להתעדכן באופן תדיר.

שימוש מושכל בתזונה קיטוגנית כטיפול נקודתי

נקודה חשובה נוספת שנכון להחזיק לנגד עינינו היא שגם בהינתן מסלול מטבולי שעיקרו גליקוליזה כמו בהרבה מקרים הקלאסיים העונים על ההגדרה של ״אפקט וורבורג״ קיטו יהוה תשובה נכונה לאורך זמן. לפעמים די בהפחתת סוכרים משמעותית. תזונה מאוזנת המתבססת על הרבה ירקות, מעט פירות ושילוב נבון של חלבון מהחי באופן מידתי הניבה תוצאות מצוינות לאורך עשורים ולחלוטין עשויה להיות הדרך הנכונה וזאת לאחר תקופה של קיטו מתקן (Corrective Keto), קרי, תקופה של 3-4 חודשים של תזונה קיטוגנית שנועדה להשיב לאחור תנגודת לאינסולין שמהווה גורם מרכזי בסיכון לסוגי סרטן רבים בפני עצמה, העלייה ב BMR ושינוי של הקומפאונד – הרכב החומרים בגוף שתניב העלייה ברגישות לאינסולין אף היא יכולה להשפיעה על מניעת האמפליפיקציה (up regulation) של הגנים הספציפיים שמשפיעים על האדפטיביות של התא הסרטני לייצור האנרגיה ולפרק משומנים כדלק.  דיכוי גנים אלו הוא קריטי מפני שמרגע שזה קרה בלימה באמצעות תזונה כבר לא תניב את אותן תוצאות שראינו לכתחילה, ונעמוד מול אתגר יותר קשה אם הרבה פחות כלים.

כמה מילים לסיכום ותקציר על מסלולים מטבוליים של סוגי סרטן שונים

התאמת תזונה לפי המסלולים המטבוליים זוהי נקודת התחלת הטיפול אצלנו בקליניקה של אי בי אר צמחי מרפא ולא בכדי, זהו גורם משנה משחק המקשה על התקדמות הסרטן וכפשוטו מוציא לו הרבה רוח מהמפרשים. במיוחד, כאשר במקביל נגייס את כל הכלים הטבעיים המובילים לבריאות מיטבית, הסיכוי להחלמה ולמניעת הישנות משתנים באחוזים שהרבה טיפולים קונבנציונאליים יכולים רק לשאוף אליהם. על מנת לשים את הדברים בקונטקסט שווה למי שטרם עשה זאת לקרוא את המאמר שכתבתי על פעילות גופנית כ״תרופה״ למתמודדים עם סרטן גורם שבפני עצמו הדגים במחקר פורץ דרך צמצום של קרוב ל 50% בסיכון להישנות. שינה טובה ואיכותית יכולה לצמצם סיכון ולהגדיל סיכוי להחלמה לאין שיעור. לצמחי מרפא כדוגמת פו ד׳ארקו וצמחי מרפא כגון פטריית מאיטקי או דונג צ׳ונג פעילות מוכחת כפי שראינו שוב ושוב בבדיקות אונקונומיקס. 

רפואה הוליסטית המגייסת את מלוא העוצמה של הטבע ובו זמנית מאמצת את חוד החנית של המדע המודרני מתוך פתיחות ונכונות לשנות גישה בהינתן ראיות חדשות. זוהי גישה שאני מאמין בה בכל ליבי כדרך שתוביל לרפואה טובה יותר.  את אמצעי הבדיקה מתנת הרפואה המערבית המודרניות אני רואה כאחד מההישגים הגדולים שלנו כאנושות, האפשרות להיעזר בבדיקות גנטיות ואפי גנטיות עומדות גם לרשותנו והנטורופת של המאה ה 21 ראוי שיהיה בקיא גם בהן.  

דוגמאות של כמה המסלולים המטבוליים הנפוצים ושיוכם לסוגי סרטן שונים: 

סוכרים – גלוקוליזה ״אפקט וורבורג״ 

אפקט וורבורג מהווה את אחד המאפיינים המטבוליים הבולטים ביותר של תאי סרטן. תופעה זו מתאפיינת בהעדפה של גליקוליזה על פני נשימה מיטוכונדריאלית, גם בנוכחות רמות חמצן מספקות. למרות שהגליקוליזה פחות יעילה מבחינה אנרגטית היא מספקת יתרונות ייחודיים לתאי סרטן. היתרונות של הגליקוליזה כוללים יצירת סביבה חומצית המקדמת פלישה ומטסטזה. בנוסף, הגליקוליזה מאפשרת לתאי סרטן לשרוד בתנאי היפוקסיה, שכיחים במרכז גידולים מוצקים.

 

מסלול מטבולי מונע גלוטמין 

גלוטמין הוא חומצת האמינו הלא-חיונית השכיחה ביותר בדם, ותאי סרטן רבים מפגינים תלות קריטית במטבוליזם של חומצת אמינו זו. הגלוטמין משמש כמקור אנרגיה, כמקור פחמן לביוסינתזה, וכמקור חנקן לסינתזת חומצות אמינו ונוקלאוטידים. בתאי סרטן מסוימים, לשם דוגמה בסרטן הריאות, הגלוטמין מספק את רוב הפחמן למחזור TCA. תהליך זה, הנקרא גלוטמינוליזה.

 

מסלול מטבולי מונע שומנים

מטבוליזם השומנים בתאי סרטן כולל הן סינתזה מוגברת של חומצות שומן (lipogenesis) והן חמצון מוגבר שלהן (lipolysis/β-oxidation), בהתאם לסוג הסרטן ולתנאים. סינתזת השומנים חיונית לבניית ממברנות תאיות, לייצור מולקולות איתות ולאגירת אנרגיה.

כמובן שדוגמאות אלה רחוקות מלסכם נושא מורכב זה, הן אינן כוללות את כל המסלולים המטבוליים אך כוונתי לסבר את האוזן ולהציע למי שעושה את צעדיו הראשונים בתחום התאמת תזונה למטופלים אונקולוגיים הסבר קצר ש״עושה שכל״ ברמת הרעיון מאחורי תזונה מותאמת אישית בלי להיכנס באמת לעובי הקורה.

המאמר נכתב על מנת לשתף ידע שהוא לחלוטין בגדר work in progress ותקוותי היא שמאמר זה יסייע לכל העוסקים במלאכת הקודש של טיפול תומך בחולים אונקולוגיים לעשות את עבודתם בדרך יעילה ובטוחה יותר. 

 

שלכם כתמיד אמיר פרלמן.

• מאמר זה נועד לציבור מקצועי העוסק ברפואה משלימה אין לראות במידע המונגש במאמר משום הנחיה, עצה או ליישם כל פרט מהמידע ללא ייעוץ עם רופא או מטפל מורשה!