שם לטיני: Digitalis purpurea | משפחה: מחזקי לב (Cardiotonics)

מבוא ורקע בוטני

דיגיטאליס (Digitalis purpurea), המכונה גם דיגיטאליס או “כפפת-שטן” בשפה העממית, הוא סוג של צמח פורח ממשפחת האקסנתיים (Plantaginaceae). לצמח עלים ארוכים ומחטיים, פרחים בצורת כפפה בצבע ורוד-סגול, וזרעים רבים. מוצאו הגיאוגרפי של D. purpurea הוא באירופה המערבית ובצפון‑מערב אפריקה; כיום הוא נפוץ גם כצמח תרבותי וכפליט במגוון אזורים ממוזגים ברחבי העולם.

ההיסטוריה של השימוש הרפואי עם דיגיטאליס עתיקה: מאז ימי הביניים השתמשו בעלי־החיים והאנשים בעלי הצמח לטיפול במצבים לבביים ובמצבי בצקת. במאה ה‑18 תיארו רופאים אירופאים את האפקט המשמעותי של תמציות העלים על דפיקות הלב ועל תסמיני אי־ספיקת לב, ומהם התפתחו בסופו של דבר גילוים ובידודם של הגליקוזידים הקרדיאקיים הפעילים.

ברפואה המסורתית השתמשו עם דיגיטאליס בזהירות רבה בשל רעילותו; ברפואה המודרנית נגזרו ממנו תרופות סטנדרטיות כגון דיגוקסין (ממקור קרוב, דיגיטאליס) ודיגיטוקסין, ואלו שולבו בטיפול באי־ספיקת לב ובטיפול בקצב לב מהיר. כיום הספרות המחקרית הבחנו בין תרומה ברורה בהפחתת אשפוזים לתוצאה מעורבת בנוגע לתמותה, והעיקרון הפרמקולוגי של הגליקוזידים נשאר מושא מחקר מולקולרי מתקדם.

הרכב כימי ורכיבים פעילים

הרכיבים הפעילים אצל דיגיטאליס הם גליקוזידים קרדיאקיים (cardiac glycosides). בסוג דיגיטאליס, ובמיוחד ב‑D. purpurea, מצויים בין היתר ה‑digitoxin, gitoxin וגליקוזידים נוספים. בחלק ממיני ה‑ דיגיטאליס ובמינים קרובים מופיע גם digoxin, אך הרכב הספציפי משנה בין המינים ותלוי בתנאי גידול ועיבוד.

המבנה הכימי של גליקוזידים אלה כולל ליבת סטרואיד (aglycone) הקשורה לשרשרת סוכרים (glycone). הייחוד הכימי שלהם מאפשר קשירה ספציפית לאתרי היעד בממברנת התא, ובכך מתאפשר אפקט פרמקולוגי חזק למרות נוכחותם בריכוזים נמוכים.

מלבד גליקוזידים, בעלים נמצאו פלאבונואידים, טאנינים ורכיבים פנוליים המשפיעים על תכונות אנטיאוקסידנטיות ותמיכה כללית במערכת כלי־דם, אך הם אינם אחראים לאפקט הקרדיאוטוני המרכזי.

פעולות פרמקולוגיות על הלב וכלי הדם

השפעה על שריר הלב

ההשפעה המרכזית של גליקוזידים על שריר הלב היא העלאת עוצמת הכיווץ (positive inotropy). מנגנון זה מתווך על ידי עיכוב משאבת ה‑Na+/K+‑ATPase בממברנת תא השריר הקרדיומי; עיכוב זה מעלה ריכוזי נתרן תוך‑תאיים, מעכב את הנשא Na+/Ca2+ המשויך והמביא לעלייה בריכוז הסידן התוך‑תאי, מה שמחזק את הכיווצים הקושרים לסיבי השריר.

בנוסף, לגליקוזידים יש השפעה וגוטונית: הגברת הטון הפראסימפתטי באמצעות השפעה על מרכזים וגאליים והפחתת הולכה ב‑AV node, מה שמוביל ל‑negative chronotropic ו‑dromotropic effects — האטת קצב הלב ואיטיות הולכה ב‑AV. לכן משולבים בגליקוזידים גם טיפול בקשרי קצב מהירים כגון פרפור פרוזדורים.

השפעה על כלי הדם

השפעתם של גליקוזידים על כלי־דם הינה פחות ישירה: מבחינה פראמקולוגית הם עשויים להגביר את הרגישות של הברורצפטורים ולהפחית פעילות סימפתטית מרכזית, מה שיכול להוריד התנגדות פריפרית במצבים מסוימים. עם זאת, השפעה ווסקולארית ישירה חזקה אינה מאפיינת תרופות אלה והן אינן תחליף להורדת afterload באמצעות מדכאי ACE או חוסמי תעלות סידן.

מנגנונים מולקולריים

מעבר לעיכוב Na+/K+‑ATPase, נמצא שקשירת גליקוזידים למשאבה מפעילה גם מסלולי איתות סלולרי הכוללים Src kinase, טרנס‑פוספורילציה של EGFR והפעלה של MAPK, המשפיעים על ביטוי גנים, שגשוג תאי ואפופטוזה. בנוסף, תפקיד של ROS ושינויים באיזון הסידן יכולים לתווך הן באפקט הטיפולי והן באפקט הרעיל (פראריתמיות).

שימושים קליניים מבוססי עדויות

העבודה הקלינית המרכזית שנבדקה היא שימוש בגליקוזידים לטיפול באי‑ספיקת לב ובבקרת קצב בפרפור פרוזדורים. בולטת במיוחד המערכתית של דיגיטאליס Investigation Group (DIG, 1997): ניסוי אקראי גדול שכלל כ‑6,800 חולים עם אי‑ספיקת לב סיסטולית מצא שדיגוקסין הפחית אשפוזים מלביים אך לא שיפר תמותה כוללת.

סקירות סיסטמטיות וקוקרן העלו מסקנה דומה: גליקוזידים מפחיתים תדירות אשפוזים ומשפרים תסמינים אצל חולי אי‑ספיקת לב, אך ההשפעה על הישרדות אינה עקבית. בתחום הפרפור, תצפיות ומטא־אנליזות של מחקרים תצפיתיים מצאו קשר בין שימוש בדיגוקסין לבין תמותה מוגברת, אך מחקרים אקראיים חסרים בהיקף להסכמה סופית; ניתן להסיק כי שימוש זהיר ומותאם אינדיקציות וניטור הוא הכרחי.

מינון וצורות מתן

בהקשר קליני עדיפי להשתמש בגליקוזידים סטנדרטיים מבוקרים ולא בתמציות ביתיות בלתי סטנדרטיות. טווחי המינון הקליניים המקובלים לדיגוקסין: במתן אורלי, מנה טעונה טיפוסית 0.75–1.5 מ”ג ב‑24 שעות (מפוצלת) ולאחריה מנה תחזוקה שגרתית של 0.125–0.25 מ”ג ליום, מותאמת לפי גיל, משקל ולקות כלייתית. ערכי המטרה בסרום בחולי אי‑ספיקת לב נוטים להיות נמוכים יחסית (0.5–0.9 ng/mL).

לדיגיטוקסין (הרכב שונה וחציון החיים ארוך יותר) נדרש מינון תחזוקה נמוך יותר ורגיש לשינויים בתפקוד כבד; במתן פרמקולוגי הטווח הטיפוסי הינו בערך 0.05–0.2 מ”ג ליום ותלוי במוצר הממוקד.

צורות צמחיות (תה, אבקה, תמציות לא סטנדרטיות) אינן ניתנות למדידה מדויקת ויש סיכון גבוה לתת־מינון או להרעלה; ידועות דיווחים על רעילות גם במינונים “מסורתיים”. לכן אין להסתמך על מינונים פחות מבוקרים ללא ניטור ביוכימי.

בטיחות, אינטראקציות ואזהרות

לגליקוזידים פרופיל בטיחות צר: תופעות לוואי שכיחות כוללות בחילות, הקאות, עייפות, הפרעות בראייה (הילות צהובות/ירוקות), ופראריתמיות (PVCs, טכיקרדיה חדרית, חסמי הולכה). גורמי סיכון לרעילות הם היפוקלמיה, היפומגנזמיה, היפרתירואידיזם/היפותירואידיזם לא מאוזן, אי‑ספיקת כליות ואינטראקציות תרופתיות.

אינטראקציות משמעותיות כוללות (אך אינן מוגבלות ל):

• אנטיביוטיקות/אנטי־פטרתיות: קוליסטין, אריתרומיצין, קלאריתרומיצין ואיזולציה של פטריות יכולים להגביר רמות על‑ידי עיכוב פירוק או P‑gp.
• אמיודרון, ורפאמיל, קוינידין, דראונדרון: מעלים רמות דיגוקסין באמצעות הפרעה בהפרשה או ב‑P‑gp.
• דיורטיקה משתנת: גורמות להיפוקלמיה ולסיכון לרעילות.
• תרכובתות שמגבירות קלציום או משנות מטבוליזם (ריפמפין, סט. ג’ונס): משפיעות על רמות הפעילות.

בשל פרופיל זה, יש להימנע משימוש עם דיגיטאליס לא מפוקח באוכלוסיות בסיכון: קשישים, חולים עם תפקוד כלייתי/כבד לקוי, מטופלים בתרופות הלב והאלקטרוליטים שאינם מאוזנים. ניטור רמות סרום (therapeutic drug monitoring), אלקטרוליטים ובדיקת ECG נדרשים במתן תרופות גליקוזידיות.

סיכום

דיגיטאליס הוא מקור טבעי לגליקוזידים קרדיאקיים בעלי אפקט פרמקולוגי משמעותי על הלב באמצעות עיכוב Na+/K+‑ATPase והגברת עוצמת הכיווץ וכן האטת הולכה ב‑AV. מבחינה קלינית, גליקוזידים מפחיתים אשפוזים בחולי אי‑ספיקת לב ומשמשים לשליטה בקצב בפרפור פרוזדורים, אך ההשפעה על התמותה אינה חד‑משמעית והם נתונים לדיון עדכני. בשל טווח טיפולי צר וסכנות לאינטראקציות ותופעות לוואי, עדיף שימוש בתרופות סטנדרטיות עם ניטור מתאים ואי‑השימוש בצורות צמחיות בלתי‑מפוקחות ללא בקרה רפואית.

המאמר מוגש מאת צוות הקליניקה של אי בי אר צמחי מרפא

*הערה לשמען הסר ספק: כל המידע המונגש במאמר זה אינו מהווה המלצה רפואית מוסמכת ואין לראות בו הנחיה או המלצה או הוראה לשימוש לאדם ספציפי או הורדה של תרופה כלשהי. אין במידע המונגש במאמר הנ”ל תחליף לייעוץ רפואי פרטני או אחר. נשים בהריון, נשים מניקות, ילדים, וכן אנשים החולים במחלות כרוניות הנוטלים תרופות מרשם – יש להיוועץ עם איש מקצוע מוסמך לפני השימוש בכל צמח מרפא.

אם המאמר העשיר אתכם ותרצו לקבל עדכונים ומאמרים נוספים מדי חודש לחצו כאן להצטרפות לניוזלטר שלנו